Инструменты для дизайна белков становятся все более совершенными, но для их работы по-прежнему требуется глубокое понимание структуры белка. Это может включать знание механизмов ферментов вплоть до положения конкретных аминокислот, а также молекул воды, которые также занимают область, где происходит катализ. Как только вы это определите, инструменты смогут построить остальную часть белка вокруг этой цели.
Однако крупное объединение исследователей из Китая решило сделать дизайн белков доступным для широких масс, создав инструмент, который может принимать запросы на естественном языке и использовать их для получения белков с заданной вами функцией. Если мерить успех работающим белком, то процент успеха может быть не очень высоким. Но им все же удается выполнить задачу. А в отдельном объявлении Hugging Face сообщила, что теперь размещает инструмент, который делает похожие вещи на уровне ДНК.
Эквивалент “vibe coding” появился в дизайне белков — по крайней мере, если у вас есть доступ к лаборатории, где вы можете отсортировать удачные дизайны от десятков неудачных.
Фокус на функции
Некоторые из лучших доступных нам на данный момент инструментов для дизайна белков работают в два этапа. Сначала вы задаете набор ограничений, таких как необходимость связывания с другой молекулой или специфическое расположение аминокислот. Затем один ИИ-инструмент генерирует форму белка, которая может соответствовать этим ограничениям. После этого отдельный инструмент заполняет эту форму конкретной последовательностью аминокислот, которая может обеспечить правильное сворачивание белка в соответствующую конфигурацию.
Очевидно, что для этого часто требуется знание немалого объема технической информации. Если вы разрабатываете катализатор, например, вам нужно знать не только, какие аминокислоты критичны для химической реакции, но и где они должны располагаться в трехмерном пространстве. Это, неудивительно, требует довольно глубокого понимания химии белков и способности выразить это понимание в той форме, которую требуют инструменты дизайна белков.
Дело в том, что если бы два эксперта разговаривали друг с другом, им не пришлось бы вдаваться в такие детали. Если бы один сказал, например, “сериновая протеаза”, другой понял бы многое из того, что подразумевается в терминах специфики механизма реакции. Нам приходится быть конкретными при общении с ИИ-инструментом, потому что, хотя наше текущее поколение инструментов отлично справляется с трехмерным расположением аминокислот, они довольно “глупы” в отношении функций, которые эти трехмерные расположения обеспечивают.
В работе команды, стоящей за новым инструментом под названием Pinal, это не обязательно так. У нас есть базы данных, полные миллионов последовательностей белков с пометками о функциях, которые эти белки выполняют. Исследователи рассудили, что при правильном обучении можно использовать ту же терминологию в этих метках, чтобы получить систему, которая выдает последовательность, точно соответствующую тому, что вы ищете.
Белки плюс язык
Pinal на некоторых уровнях работает довольно похоже на стандартные инструменты, следуя двухэтапному процессу построения каркаса белка, а затем заполнения деталей аминокислотами, которые заполняют этот каркас, посредством отдельного процесса. Но есть очень существенные различия, начиная с того, что нужно сделать, чтобы начать процесс.
Вместо того чтобы указывать детали нескольких аминокислот в продукте дизайна, вы просто говорите системе, что вы хотите. “Первый этап обрабатывается T2struct, модулем преобразования текста в структуру, который переводит запрос на естественном языке в структурный план”, — так описывают это разработчики системы. T2struct не выдает трехмерную форму; он просто создает линейный массив токенов, которые соответствуют пространственным отношениям между каждой аминокислотой и ее ближайшими соседями, и присваивает каждому вероятность.
Это передается системе под названием SAProt-T, которая использует комбинацию исходного текста и вывода T2struct для построения последовательности аминокислот в конечном дизайне белка. Здесь вероятности, сгенерированные ранее, имеют значение, поскольку SAProt-T выполняет глобальную переоценку. По словам авторов, это позволяет избежать риска “упустить менее вероятную структуру, которая может вместить гораздо более превосходную функциональную последовательность”.
Как разработать систему, способную на все это? Исследователи решили, что лучший способ — использовать огромные объемы данных. Для каждого набора тегов, описывающих функцию белка, они подавали теги в LLM и получали от нее описание на простом языке, используя как теги, так и описание в качестве части обучения. Они использовали последовательности белков из трех различных баз данных в сочетании со структурной информацией, предсказанной AlphaFold; только одна из этих баз данных содержала 800 миллионов пар “ключевое слово — белок”.
Примечательно, что AlphaFold не на 100% точен в своих предсказаниях, поэтому, если вы пытаетесь сгенерировать что-то, связанное с относительно малоизвестным белком, это может стать проблемой. Но для многих распространенных белков доступны фактические структурные данные, которые, предположительно, обеспечат информированные предсказания AlphaFold.
В любом случае, структурных данных оказалось достаточно для успешного обучения.
Функциональные белки
Чтобы протестировать Pinal, исследователи попросили его разработать четыре очень разных белка: флуоресцентный, два фермента и один, участвующий в большом мультибелковом комплексе. Хотя детали варьируются от случая к случаю, для каждого был схожий процесс; мы будем использовать флуоресцентный белок в качестве примера.
Классическим примером флуоресцентного белка, за который его открыватель получил Нобелевскую премию, является GFP, зеленый флуоресцентный белок. Pinal попросили произвести 50 000 белков, которые могли бы флуоресцировать подобно GFP. Этот огромный список затем был отфильтрован по ряду критериев. Во-первых, исследователи отвергли все последовательности, похожие на известные флуоресцентные белки. Но они выбрали пару ключевых особенностей, найденных в GFP: способность образовывать структуру, похожую на бочку, и наличие ключевой аминокислоты, которая может быть химически модифицирована для обеспечения флуоресценции.
Короче говоря, они хотели, чтобы он был немного похож на GFP в целом, но не очень похож по конкретной последовательности аминокислот. Эта фильтрация оставила им список из 29 кандидатов с высоким приоритетом, все из которых были произведены в E. coli. Всего один из них флуоресцировал.
Все остальные примеры были сделаны аналогично: начать с огромного списка, сузить его вычислительно, затем протестировать несколько десятков дизайнов, из которых только несколько сработают.
Было бы заманчиво отмахнуться от этого как от ужасающе низкого процента успеха. Но помните, что многие предложения, которые с наибольшей вероятностью могли сработать, были бы очень похожи на известные белки GFP и поэтому были бы отсеяны. Исследователи даже не стали проверять, могут ли работать вещи, которые не образовывали структуру, похожую на GFP, поэтому они могли отклонить огромный спектр альтернативных флуоресцентных белков на этом основании.
Не только белки
На прошлой неделе также было представлено нечто очень похожее, но сфокусированное на последовательностях ДНК. Объединение компаний Hugging Face, Zhongguancun Academy и Университета Неаполя “Федерико II” представило то, что они называют Carbon X — модель с открытым весом, которую можно запускать на локальном оборудовании. Она основана на модели человеческого языка Qwen3-14B, но была переобучена с использованием ДНК, а затем с помощью обучения с подкреплением и контролируемой донастройки.
Переобучение (технически называемое промежуточным обучением) потребовало тщательного баланса: “Низкая скорость обучения сохраняет английский язык, но оставляет ДНК на волю случая, а высокая скорость изучает ДНК, но забывает английский”. Но результатом стала единая модель, которая может говорить как на ДНК, так и на английском языке и переводить между ними. Таким образом, как и в случае с большими геномными моделями, вы можете задать ей последовательность ДНК, и она попытается предсказать последовательности, которые могут следовать за ней в типичном геноме. Но вы также можете задать ей смесь ДНК и естественного языка, задавая вопросы вроде “каковы будут последствия изменения этой G на A?”.
Хотя команда не опубликовала работу, описывающую поведение системы, их внутренние тесты показывают, что она довольно хороша и конкурирует с крупными специализированными коммерческими моделями, такими как GPT-6.1 Sol. Тем не менее, есть и некоторые предостережения. Система не очень хорошо отмечает конкретные позиции, особенно в длинных последовательностях. Она также может быть склонна к галлюцинациям, если запрос недостаточно конкретен. Поэтому обычные предостережения при использовании ИИ-инструментов, безусловно, применимы.
Hugging Face указывает на две основные причины, по которым Carbon X может быть лучшим выбором, чем коммерческие модели, даже для задач, где коммерческие модели обычно работают немного лучше: обе связаны с тем, что Carbon X может работать локально. Первая — это просто стоимость; демонстрационное видео компании было сделано с использованием MacBook, поэтому его можно запускать многократно на относительно доступном оборудовании. Вторая — это то, что существует множество ситуаций, когда по проприетарным или конфиденциальным причинам люди не захотят делиться своими запросами с коммерческой организацией.
Простота изложения
Легко подумать, что это упрощает биологию, позволяя любому, кто обладает малейшими знаниями, создавать собственные белки и вирусы. Это не совсем точно. Они могут легко получить последовательности из инструмента. Но затем им, вероятно, потребуется использовать множество специализированных инструментов для их проверки, чтобы найти последовательности, которые с большей вероятностью будут функциональными. А затем возникает проблема их тестирования, которая требует хорошо оборудованной биологической лаборатории и обученных специалистов.
Биологи явно не исключены из процесса.
И во многих случаях это может решить некоторые текущие проблемы, с которыми сталкиваются экспериментальные биологи. В постгеномную эпоху возникло множество вопросов, на которые лучше всего отвечать с помощью компьютера. Но многие инструменты, созданные для получения этих ответов, были сделаны биоинформатиками, которые не утруждали себя тем, чтобы сделать свои инструменты доступными. Многие биологи могут понять относительно простую фразу вроде “найди мне все усилители, которые контролируют экспрессию этого гена”. Но гораздо меньше из них будут знать, какая комбинация инструментов необходима для ответа на этот вопрос, не говоря уже о том, как их настроить.
Предоставление этим биологам инструмента, который может отвечать на эти вопросы без необходимости консультироваться с множеством программных руководств, имеет реальный потенциал для ускорения исследований. Но может пройти несколько лет, прежде чем станет ясно, найдут ли биологи эту возможность полезной.
Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-026-11205-z (О DOI).
Всегда имейте в виду, что редакции могут придерживаться предвзятых взглядов в освещении новостей.
Автор – John Timmer
