Исследовательская группа под руководством профессора И Чэнци из Школы наук о жизни Пекинского университета в сотрудничестве с командой профессора Ли Дали из Восточно-Китайского педагогического университета опубликовала в журнале Nature прорывную статью под названием «Точное редактирование оснований ДНК с использованием контактного моделирования на основе AlphaFold3», представив ContactSeek — ИИ-фреймворк, использующий контактную вероятность AlphaFold3 для систематической инженерии инструментов редактирования генов со значительно повышенной точностью. Статья знаменует собой конвергенцию ИИ-структурной биологии и редактирования генов, демонстрируя, как модели предсказания структуры белков могут напрямую направлять разработку терапевтических инструментов.
Фреймворк ContactSeek решает фундаментальную проблему редактирования оснований: поддержание высокой активности целевого редактирования при минимизации нецелевых эффектов. Редакторы оснований объединяют Cas-белок с ферментом деаминазой для прямого преобразования одного основания ДНК в другое без необходимости двуцепочечных разрывов, что делает их критически важными инструментами как для фундаментальных исследований, так и для разработки генной терапии. Однако нецелевое редактирование, при котором редактор модифицирует незапланированные геномные участки, ограничило клиническое применение. Команда использовала AlphaFold3 — модель ИИ от DeepMind для предсказания структуры белков, расширенную на комплексы белок-нуклеиновая кислота, — чтобы предсказать целевые и нецелевые тройные комплексы ДНК-РНК-белок и систематически сравнить их различия во взаимодействиях.
Ключевое открытие: контактная вероятность AlphaFold3, а не структурное предсказание, оказалась наиболее ценной. Контактная вероятность чувствительно улавливает изменения от несовпадений отдельных пар оснований и одноаминокислотных мутаций, которые пропускают предсказанные структуры.
Интегрируя контактную вероятность с данными высокопроизводительного секвенирования нецелевого редактирования, ContactSeek систематически идентифицировал ключевые аминокислотные остатки как в Cas-белках, так и в деаминазах, определяющие специфичность редактирования. На основе этого фреймворка команда сконструировала серию новых вариантов Cas9 для редакторов оснований аденина, которые сохраняют эффективное целевое редактирование, одновременно значительно снижая нецелевое редактирование ДНК. Эти варианты представляют собой новое поколение инструментов точного редактирования с потенциальным применением в лечении генетических заболеваний, где точность редактирования имеет первостепенное значение, таких как серповидноклеточная анемия, бета-талассемия и некоторые наследственные нарушения обмена веществ.
Исследование открывает новую парадигму белковой инженерии в редактировании генов. Вместо того чтобы полагаться на трудоемкий мутагенез методом проб и ошибок или крупномасштабный скрининг, ContactSeek предоставляет прогностический фреймворк на основе ИИ, который определяет, какие аминокислоты модифицировать для достижения желаемых функциональных результатов. Подход является обобщаемым за пределами редактирования оснований и применим к другим инструментам редактирования генома, включая прайм-редакторы и системы CRISPR-Cas, где специфичность взаимодействия белок-нуклеиновая кислота определяет терапевтическую безопасность и эффективность. Публикация в Nature позиционирует китайские исследования в области структурной биологии и редактирования генов на переднем крае ИИ-управляемой белковой инженерии, демонстрируя, как модели класса AlphaFold могут перейти от предсказания структуры к предсказанию функций и дизайну инструментов.
Всегда имейте в виду, что редакции могут придерживаться предвзятых взглядов в освещении новостей.
Автор – Pandaily
